多巴胺是一种重要的神经递质和神经调节剂，可调节中枢和周围神经系统的情绪、运动、奖励和各种生理过程。多巴胺的生成受到破坏会导致神经、精神和代谢紊乱，因此其成为研究和治疗的关键目标。
Chemical molecular formula hormone. Image Credit: GrAl / Shutterstock
介绍 多巴胺是一种多功能儿茶酚胺，在体内既充当神经递质又充当神经调节剂。在中枢神经系统 （CNS） 中，多巴胺除了在运动控制中发挥重要作用外，还调节情绪、动机和奖励。其血管舒张作用主要通过在外周组织中特定的多巴胺受体亚型发生作用。
化学结构与生物合成 尽管多巴胺能神经元占大脑细胞亚型的不到 1%，但多巴胺实现了中枢神经系统中大约 80% 的儿茶酚胺功能，尽管这个数字是一个估计值，可能会因测量方法上而异1
多巴胺是一种儿茶酚胺，主要由位于大脑黑质和腹侧被盖区 （VTA） 的多巴胺能神经元合成，这种化学信使主要充当神经递质。胃肠道的下丘脑和肠神经系统也会产生少量的多巴胺。2
多巴胺的合成始于酪氨酸羟化酶将酪氨酸转化为左旋二羟基苯丙氨酸 （L-DOPA）。L-DOPA 随后通过二羟基苯丙氨酸 （DOPA） 脱羧酶转化为多巴胺。
大脑中的主要多巴胺能通路 大脑内的黑质估计有 135,000 个多巴胺能神经元，计数取决于物种和方法，其中 35,000 个存在于腹侧被盖区 （VTA）。多巴胺的释放可进一步分为阶段性或强直性，阶段性多巴胺释放导致多巴胺水平快速和短暂增加，而强直性多巴胺释放是一种更温和且强度较低的反应。1
多巴胺能系统包括四条功能和解剖学上相互关联的通路，包括中脑边缘、黑质纹状体、皮质中膜和结节漏斗通路。2
Dopamine pathways in the human brain. Image Credit Pikovit / Shutterstock
中脑边缘通路 Mesolimbic Pathway
中脑边缘通路起源于 VTA，投射到杏仁核、梨状皮层、外侧间隔核和伏隔核 （NAc）。多巴胺释放的主要强化物可以包括食物和快感;然而，酒精、毒品和赌博等“非自然奖励”也可以促进多巴胺的强大释放。
中脑皮质通路 Mesocortical Pathway
中皮质通路起源于 VTA 并投射到额叶皮层和海马间隔区域。中皮质通路的主要功能包括调节认知和情绪行为。
黑质纹状体通路 Nigrostriatal Pathway
多巴胺能信号从黑质通过黑纹状体通路传递到达前脑纹状体。虽然黑质纹状体通路主要参与运动协调，但通过该通路释放多巴胺也会影响认知和感觉处理，包括听觉辨别力。3
黑质致密神经元的变性是帕金森病的一个显着特征，它减少了多巴胺释放到纹状体中，从而破坏了直接和间接多巴胺通路的正常功能3.
结节漏斗通路 Tuberoinfundibular Pathway
结节漏斗通路起源于下丘脑的弓状核，最终到达垂体前叶，抑制催乳素分泌。因此，结节漏斗通路调节各种神经内分泌功能，包括乳腺组织中的产奶量和应激反应4.
多巴胺的生理功能 多巴胺是一种关键的神经递质，参与运动控制、情绪和情绪反应调节，以及包括注意力、学习和记忆在内的认知功能。多巴胺还通过调节催乳素水平表现出神经内分泌活性。
多巴胺通路的破坏，从合成和释放到受体结合和再摄取，与多种神经病理学疾病有关。例如，在帕金森病中，中脑中产生多巴胺的神经元逐渐退化导致震颤、僵硬和运动缓慢。6
多巴胺受体 多巴胺能受体可以进一步表征为自身受体或异源受体。自身受体位于释放多巴胺的同一细胞上，而异受体则存在于邻近神经元或靶细胞上。4
除了位置，多巴胺能受体还可以根据其功能进行分类。D1 样受体（包括 D1 和 D5）激活 Gs 信号通路以增加环磷酸腺苷 （cAMP） 水平。相比之下，D2样受体D2，D3和D4与G抑制（Gi）蛋白偶联，从而抑制腺苷酸环化酶以减少cAMP的产生。值得注意的是，D2样受体对多巴胺的亲和力是D1样受体的10至100倍。1
DA 合成、再摄取和代谢发生在多巴胺能突触的过程。4
The processes of DA synthesis, reuptake, and metabolism occurring at a dopaminergic synapse.4
多巴胺与心理健康 Dopamine and Mental Health
多巴胺活性失调与精神分裂症的情绪、认知和行为症状改变有关，其中一些包括幻觉、妄想和认知障碍。因此，多巴胺 D2 受体是许多抗精神病药物的主要靶点。6
一些精神分裂症患者被诊断为难治性精神分裂症（treatment-resistant schizophrenia TRS），这可能是由于多巴胺受体活性、突触前合成和多巴胺释放和/或突触后神经传递异常而发生的。TRS 中 D2 受体密度增加的证据好坏参半，并且可能因大脑区域而异，这可能会限制传统 D2 拮抗剂的有效性。6
慢性压力会增加全身的炎症，包括大脑内的多巴胺能通路。快感缺乏是一种与压力相关的心理状态，受影响的个体无法体验快乐，是慢性压力的产物，会增加成瘾和抑郁的风险。长期失调会导致“反奖励”大脑状态，其特征是对自然奖励的敏感性降低和对强迫行为的脆弱性增加。5
奖励相关机制解释了为什么个人会一次又一次地寻找最初的积极刺激，以及为什么这最终会导致对心理健康构成威胁的强迫行为和成瘾。5
多巴胺和神经系统疾病 Dopamine and Neurological Disorders
除了与帕金森病相关的典型运动症状外，认知灵活性降也归因于多巴胺传递模下式的改变。当内侧前额叶皮层（mpFC）和NAc内的多巴胺回路受到影响时，就会出现快感缺乏、冷漠和目标导向行为减少。6
目前的估计表明，欧洲和北美高达 10% 的普通成年人受到不宁腿综合症（restless leg syndrome）的影响，这种疾病的特征是不可抗拒的不安和移动腿部的冲动，尤其是在夜间。而不宁腿综合征与其他患者群体的遗传易感个体大脑缺铁和多巴胺能系统功能障碍有关，可能涉及突触前多巴胺能状态。7
亨廷顿病（Huntington’s disease）是一种常染色体显性遗传疾病，由亨廷顿基因中 CAG 三核苷酸重复序列的扩增引起6。亨廷顿病中功能失调的多巴胺能神经传递会导致抑郁、冷漠、易怒和攻击性等精神症状，以及类似帕金森病的特征。9
外围多巴胺 Dopamine in the Periphery
在中枢神经系统之外，胃肠道、脾脏、胰腺、肺、肝脏、心血管系统、肾脏、骨骼和结缔组织会产生大量的多巴胺。在血浆中，大多数多巴胺以磺基偶联形式循环，主要充当局部自分泌/旁分泌信号，而不是全身激素。在大多数外周组织中，D2样受体具有抗炎和抗纤维化特性，而D1样受体调节氧化应激和浸润免疫细胞活性。8
外周多巴胺（DA）的产生和作用。在肺中，肺泡II型上皮细胞可以合成DA，从而减轻肺组织损伤、中性粒细胞浸润，并通过抑制NLRP3信号通路抑制炎症细胞因子反应。DA 还可以通过作用于肺动脉中的多巴胺 D1 （D1R） 和 D2 （D2R） 受体来调节通气。在肝脏中，芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）表达，DA由肝细胞产生。D2R 可以参与细胞色素 P450 （CYP450） 成分的调节。此外，DA 可以保护肝脏免受急性损伤。在胰腺中，DA 主要在细胞内表达TH 和AADC 并参与这些细胞中胰岛素产生的β细胞中合成。DA 可降低急性实验性胰腺炎中胆囊收缩素诱导的炎症细胞因子（TNFα、IL-1β 和 IL-6）表达增加。在肠道中，DA在粘膜细胞层中含量丰富;肠黏膜的上皮细胞富含AADC，循环中的多巴被吸收产生DA。DA可减少人类炎症性肠病的炎症。8
Peripheral dopamine (DA) production and actions. In the lung, alveolar type II epithelial cells can synthesize DA, which attenuates lung tissue injury, neutrophil infiltration, and inhibits inflammatory cytokine response through inhibition of NLRP3-signaling pathways. DA may also modulate ventilation by acting on dopamine D1 (D1R) and D2 (D2R) receptors in the arteries of the lung. In the liver, aromatic l-amino acid decarboxylase (AADC) is expressed, and DA is produced by hepatocytes. D2R can modulate the regulation of components of the cytochrome P450 (CYP450). Moreover, DA may protect the liver from acute injury. In the pancreas, DA is synthesized mainly in β-cells that intracellularly express TH and AADC and regulate insulin production in these cells. DA reduces the increased expression of inflammatory cytokines (TNFα, IL-1β, and IL-6) induced by cholecystokinin in acute experimental pancreatitis. In the intestines, DA is abundant in the mucosal cell layer; the epithelial cells of the intestinal mucosa are rich in AADC and circulating DOPA is taken up to produce DA. DA reduces the inflammation in human inflammatory bowel disease.8
在胃肠道内，多巴胺通过抑制白细胞介素1β（IL-1β）、IL-6、肿瘤坏死因子α（TNF-α） 和 NLRP3 炎症小体来减轻炎症。这些作用可能是组织特异性，取决于多巴胺浓度和受体亚型激活。多巴胺在肠道、肝脏和胰腺中的抗炎作用对于保护这些器官免受伤害至关重要。8
肺部的肺泡 II 型上皮细胞和肺神经内分泌细胞合成多巴胺，D1 和 D2 样受体在肺动脉上表达。多巴胺的血管舒张作用已被用于治疗支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病。
References
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